Экзамены для молекулы

— Сколько этапов исследований проводится в процессе работы над новым медицинским препаратом?

— Это зависит от продукта. Наименее длительный процесс — фармацевтическая разработка дженерика (лекарственного средства, содержащего активный фармацевтический ингредиент, идентичный ранее вышедшему на рынок оригинальному препарату). В большинстве случаев достаточно показать, что в человеческом организме с дженериком происходит то же, что с оригинальным препаратом: он так же усваивается, так же выводится, препарат столько же времени находится в организме и т. д.

Если открыть любую инструкцию по применению лекарственного средства, там в числе прочих разделов обязательно будут два: фармакокинетика и фармакодинамика. Фармакокинетика — то, что происходит с лекарственным средством в организме, а фармакодинамика — то, что происходит в организме под воздействием лекарства.

В клинических испытаниях с дженериками проводят исследование их биоэквивалентности оригинальному препарату — оценивают его безопасность и изучают фармакокинетику. Как и с какой скоростью лекарство усваивается в организме, какова его максимальная концентрация в крови и за какое время она достигается, как проходит выведение препарата из организма и т. д. Подобные исследования проводят с участием здоровых добровольцев. Обязательным этапом разработки дженерика является оценка безопасности, в том числе и на животных.

Несмотря на то что создание «копии» уже известного лекарства выглядит простым процессом, это совсем не так. Разработка состава готовой лекарственной формы — это сложнейший процесс, ведь малейшее нарушение параметров растворимости или прочности может повлиять на эффективность, переносимость или на срок годности.

— Ведутся ли сейчас в вашей компании такие исследования?

— За последние два года наша компания провела несколько десятков исследований биоэквивалентности (БЭ), выводя на рынок жизненно важные лекарственные средства. При этом наша стратегия состоит в создании препаратов с несколько измененными свойствами: улучшение профиля безопасности или некоторое повышение его эффективности. Этого можно добиться, изменив технологию производства препарата, меняя состав вспомогательных веществ и др.

— Насколько сложнее процесс исследований в случае создания биоаналога?

— Биоаналог — более сложный продукт. Несмотря на то что это тоже воспроизведение известного лекарственного вещества, процесс его создания принципиально отличается. Дженерик — это воспроизведенный препарат химической природы: его получают в процессе химического синтеза, а биоаналог — воспроизведенный препарат биологического, микробиологического происхождения: его получают из культур клеток или тканей различного происхождения. Биоаналоги — очень сложные по своему строению вещества, и для того чтобы их вывести на рынок, необходимо провести комплекс сравнительных с оригинальным препаратом исследований физико-химических характеристик, специфической биологической активности, фармакокинетике, иммуногенности, а также клинической безопасности и эффективности. То есть в большинстве случаев проводятся исследования на клетках, далее на животных, а потом с участием пациентов с конкретным заболеванием.

Если говорить о биоаналогах, то, например, в портфеле ГК «Промомед» есть низкомолекулярные гепарины, с которыми мы провели цикл доклинических исследований, подтверждающих различные структурные, фармакодинамические и физико-химические особенности этих веществ, прежде чем перейти к исследованиям фармакокинетики с участием добровольцев.

— С оригинальными препаратами процедура еще сложнее?

— Да. У оригинальных препаратов самый длительный цикл исследований. Ведь создание нового лекарства с нуля может занимать десятилетия. Экспериментальная разработка любого нового лекарственного средства начинается со скрининга. Термин скрининг (от англ. screening — отбор, сортировка) — это стратегия научного исследования, направленная на выявление фармакологической активности у ряда веществ с использованием как классических биологических методов, так и методов компьютерного моделирования и искусственного интеллекта. Цель скрининговых исследований состоит в выявлении веществ с заданной фармакологической активностью. Отбор происходит из тысяч сходных по химической формуле и по терапевтическому действию веществ. В ходе первых поисковых исследований отбирают несколько наиболее перспективных кандидатов с наиболее выраженными фармакологическими эффектами и с наилучшими параметрами безопасности. Дальше проводятся испытания молекул-кандидатов в культуре клеток и на животных. Проведение доклинических исследований на животных является обязательным для всех лекарственных препаратов, это закреплено законодательно.

Основным результатом доклинических исследований нового лекарственного препарата является прогноз его безопасности и эффективности для человека.

Для всесторонней оценки безопасности лекарственного средства проводятся эксперименты, нацеленные на выявления возможного негативного влияния лекарства на все системы организма. В ходе изучения общетоксических свойств (оценка острой и хронической токсичности) с одной стороны выявляют токсические дозы, которые могут вызвать гибель животных, тем самым определяют дозовые границы, за которые нельзя выходить. Существует показатель LD-50 — это концентрация препарата, при которой погибает 50% животных. Он обязательно определяется для каждого разрабатываемого препарата. Фавипиравир, например, относится к очень высокому 5 классу безопасности, то есть его показатель ЛД-50 в сотни раз превосходит терапевтическую дозу. Важен также показатель NOAEL (no observe adverse effect level) — максимальная концентрация препарата, при которой нет никаких нежелательных побочных явлений. Например, для молнупиравира показатель NOAEL, касающийся нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата, составляет 500 мг/кг, что превышает терапевтическую дозу в десятки раз.

Другими словами, в доклинических исследованиях препарат всегда оценивают в наиболее жестких условиях, чтобы удостовериться в его полной безопасности.

Также в рамках оценки безопасности на доклинической стадии проводятся эксперименты по так называемой специфической токсичности, например, мутагенности, канцерогенности, аллергенности, эмбриотоксичности и пр. То есть данные исследования позволяют оценить возможное влияние исследуемого препарата на иммунный статус организма, репродуктивную систему и потомство, генетический аппарат, а также возможность проявления аллергических реакций и провоцирования злокачественных образований. Так, например, в случае выявленных негативных влияний на репродуктивную систему животных впоследствии исследуемый препарат будет противопоказан людям, которые планируют беременность, или беременным женщинам.

— Если доклинические исследования завершились удачно, что проис-ходит дальше?

— Компания принимает решение, заниматься ли препаратом дальше. В случае положительного решения следующий этап — клинические исследования с участием людей. Они проходят в три фазы и регламентируются целым набором документов. Клинические исследования должны соответствовать стандартам GCP (good clinical practice, надлежащая клиническая практика). Правила надлежащей клинической практики утверждены приказом Минздрава РФ от 1 апреля 2016 года № 200н. Участие в клинических исследованиях всегда добровольное. Статья 43 Федерального закона № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств» определяет права пациентов, участвующих в клинических исследованиях, кто может принимать в них участие, а кого нельзя привлекать (детей-сирот, беременных женщин, военнослужащих, лиц, отбывающих наказание).

Пациент должен очень четко понимать, как будет проводиться исследование, и подписать специальный документ — добровольное информированное согласие. Всем участникам исследования компания оформляет страховку.

Первая фаза клинических исследований — это исследование фармакокинетики и безопасности препарата у здоровых добровольцев Обычно число участников невелико — 20–30, максимум 80, здоровых добровольцев, прошедших обследование. На первой фазе все может завершиться, если выяснится, что препарат не усваивается организмом или что для достижения терапевтического эффекта нужны очень высокие дозы препарата, или проявляются какие-то побочные явления. Если с фармакокинетикой все хорошо, препарат безопасен для здорового добровольца, можно переходить ко второй фазе исследований.

— Чем вторая фаза отличается от первой?

— Тем, что в ней принимают участие пациенты с конкретным заболеванием. На этом этапе доказывается гипотеза эффективности лекарственного препарата и выбирается оптимальная доза и схема приема препарата. Число участников на этом этапе обычно также измеряется десятками. Исследования второй фазы могут быть как плацебо контролируемые, так и открытыми. Дизайн клинического исследования разрабатывается медицинскими экспертами в области исследуемой нозологии, практикующими врачами, клиническими фармакологами, биостатистиками. Оптимальная доза должна быть самой низкой, но при этом эффективной.

Очень жесткие требования предъявляются к врачам, проводящим эти исследования. У них должны быть сертификаты GСP, они должны иметь опыт проведения клинических исследований, у них должны быть действующие сертификаты по той медицинской специальности, которая нужна для проведения данного исследования. В Минздрав подается комплект документов, включающий в себя полное описание всех имеющихся данных о лекарственном препарате, описание медицинских центров и резюме исследователей.

— Что дальше?

— Если исследования второй фазы показали эффективность препарата, выбран оптимальный режим дозирования, можно принимать решения о переходе к третьей фазе клинических исследований.

Третья фаза отличается от второй главным образом масштабом. В ней принимают участие сотни пациентов. А все правила проведения исследований второй фазы переносятся на третью фазу.

Например, в настоящее время наша компания проводит исследование 3-й фазы, проверяя эффективность нового биотехнологического препарата в постоконтактной профилактике коронавирусной инфекции, и в этом исследовании планируется участие 800 пациентов.

— Сколько стоят клинические испытания?

— Если считать в рублях, то первая фаза — десятки миллионов. Третья фаза самая дорогостоящая — сотни миллионов рублей. Качественные доклинические исследования также стоят миллионы, а то и десятки миллионов рублей. Мы сейчас разрабатываем оригинальный препарат для лечения ожирения, в настоящее время проходит определение специфической активности на животных. Цена этих испытаний — более 20 миллионов рублей.

— Какое количество препаратов вашей компании находится сейчас на стадии исследований?

— Порядка 10 оригинальных препаратов на той или иной стадии плюс оригинальные комбинации.

— Вы проводите исследования в своих лабораториях, или есть медицинские центры, с которыми вы чаще всего работаете?

— У нас есть своя научно-исследовательская лаборатория. Но также мы сотрудничаем с целым рядом медицинских центров и научно-исследовательских институтов, например, с Московским государственным университетом им. М. В. Ломоносова, с Мордовским государственным университетом, с Институтом элементоорганических соединений РАН, с Институтом биоорганической химии, с Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, с НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева, научно-технологический университетом «Сириус». Полный список будет очень большим. ГК «Промомед», на мой взгляд, отличается именно самой тесной связью с медицинским научным сообществом. Мы разрабатываем дизайн клинических исследований совместно с учеными и опытными клиницистами. Задумываясь о включении препарата в портфель, мы идем от потребностей медицинского сообщества, а не только от бизнеса. Мы сотрудничаем с большим количеством ученых, которые предлагают нам свои проекты, ведем много различных проектов по оригинальным препаратам. Благодаря этому нам удается в достаточно короткие сроки выводить на рынок оригинальные препараты и востребованные молекулы. Например, в апреле мы получили регистрационное удостоверение на лекарственный препарат «Брейнмакс»® — оригинальную комбинацию мельдония и этилметилгидроксипиридина сукцината в единой лекарственной форме. Идею этого препарата нам подсказали представители научного сообщества. «Брейнмакс»® эффективен в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, различных когнитивных расстройств, сниженной работоспособности, а также для поддержания организма при умственных и физических перегрузках, в том числе у спортсменов и специалистов, связанных с операторской деятельностью. Препарат актуален для реабилитации пациентов после COVID-19. Перед выходом на рынок «Брейнмакс» прошел через целый спектр доклинических и клинических исследований.