Совсем другой масштаб

— Разработан новый лекарственный препарат. Что происходит прежде, чем он запускается в производство?

— Если коротко, любая разработка начинается с создания прототипа лекарственного препарата. Когда задан уровень качества в определенных границах, то прототипы обычно размещаются в разных точках этого диапазона — и в середине, и ближе к его границам. Выбирается, естественно, тот прототип, который лучше всех, который находится в золотой середине.

На основании этого прототипа разрабатывается пилотная технология. Если при создании прототипа основное оборудование — это лабораторное, то пилотным оборудованием может быть таблеточный пресс либо капсульная машина, в любом случае — небольшого размера.

На этом оборудовании и создаются пилотные образцы препарата. Поскольку мы заранее разобрались с уровнем качества, эти пилотные образцы уже по всем показателям соответствуют тому, что мы хотели получить.

И затем собственно трансфер, когда с малого оборудования мы должны перейти на большое, в цех. Выйти на уровень промышленного производства. В чем отличие промышленного производства от опытного — наверное, всем понятно. Самое главное — это переход на большие объемы.

— Давайте сравним объем. Как увеличивается масштаб?

— Пилотные образцы могут изготавливаться, например, из пяти килограммов гранулята или 10 литров раствора. Что касается промышленной продукции, то это может быть 300–500 килограммов гранулята или 200–300 литров раствора, а то и больше. Это самое главное отличие, которое возникает. Соответственно, при переносе технологии из лабораторного микроварианта в промышленный возникают определенные трудности.

Сам трансфер (перенос) технологий состоит из двух основных частей. Первым делом обязательно выполняется трансфер аналитических методик. Это то, посредством чего контролируется продукт. Выполнение всех межоперационных, промежуточных контролей на всех критических стадиях производства и стадии контроля готового продукта. Мы должны быть зрячими, получить надлежащие органы чувств, чтобы следить за происходящим. Это и есть аналитические методики. Необходимо, чтобы у нас корректно отражалось качество. Эти аналитические методики отрабатываются уже не на базе разработчика, а на базе отдела контроля качества. Если разработчик определяет границы допустимого, чтобы выйти на нужный уровень, то сотрудникам контроля качества нельзя вообще отходить от методики. Так сказать, шаг в сторону — расстрел.

Итак, первое, что мы делаем — передаем аналитические методики в отдел контроля качества, который строго их соблюдает. Второе. Начинается процесс трансфера технологического процесса, переход в производственный масштаб. В связи с увеличением объемов возникают свои особенности. Хотя техника более производительная, продукт часто находится дольше в обработке, чем это было в лабораторных условиях. Можно сказать, что продукт проходит новые испытания — влияния внешней среды. Из-за большего объема больше и контакт с внешней средой. Могут измениться и другие параметры — температура ведения процесса, скорость и длительность перемешивания. Таких факторов достаточно много.

Также, например, для растворов, которые готовятся в определенном классе чистоты, для соблюдения антисептических норм в процессе трансфера определяется бионагрузка. Для работы в больших объемах нужно определить, сколько микроорганизмов присутствует в исходном растворе и сколько можно отфильтровать специальным фильтром, это называется стерилизующая фильтрация.

Все показатели технологического процесса должны быть отсняты, причем образцов отбирается раз в 10 больше, точек контроля раз в 10 больше, чем будет потом делаться при производстве. Для того чтобы трансфер прошел успешно, нужно достоверно определить все параметры, чаще отбирать пробы. Раз в полчаса, раз в час, для каждого продукта по-своему.

После этого проводится оценка, делаются выводы относительно того, нужно ли что-то поменять в технологическом процессе. Есть такое понятие как запас прочности. Он всегда должен присутствовать, поэтому желательно вывести все параметры технологического процесса именно на середину, чтобы потом в случае каких-то сбоев, отклонений не выйти за пределы допустимого и не забраковать всю партию. Вот, собственно говоря, весь трансфер.

— Какие параметры контролируются? Чистота, вес, что-то еще?

— Для разных продуктов это совершенно разные параметры. Это и однородность, достигаемая при смешивании, сыпучесть продуктов, если это твердые формы, а для растворов — соответственно, это прозрачность, полнота растворения, количественное определение, естественно. Для твердых форм — опять же однородность в разных точках. Вдруг при смешивании в середине промешалось, а по краям не промешалось? Это все очень жестко контролируется. Необходимо, чтобы для каждой точки конкретной массы было все одинаково. Иначе мы можем получить такую таблетку, в которой будет либо мало действующего веществ, либо много. При контроле качества анализируется не каждая таблетка, а только образцы. Контролерам могут не попасться таблетки, с которыми есть какие-то проблемы. Это очень важно. Кстати, из этого родились GMP (good manufacturing practice), правила надлежащей производственной практики. При производстве продуктов и медикаментов нельзя проверить каждую единицу продукции. Каждый выпускаемый телевизор или утюг проверить можно, а каждую таблетку, каждую конфетку — нет, не проверишь, не откусив. Не получится.

— В зависимости от того, какое лекарственное средство планируется производить, сильно ли меняются требования к оборудованию? Нужны ли под каждую новую технологию новые линии, приборы?

— Нет, это совершенно не обязательно. Только в случае, если к самому продукту предъявляются какие-то специфические требования. Например, при лечении злокачественных опухолей применяются препараты платины, такие как цисплатин, оксалиплатин. Их свойства таковы, что для их производства требуются емкости из определенной марки стали, так как они могут вступать в реакцию с компонентами других марок стали.

— Сколько времени может занимать весь процесс трансфера?

— Это в первую очередь определяется временем, необходимым для переноса методик. Как правило, это достаточно быстро — основной анализ может быть выполнен в течение 1–2 дней, только микробиологические методы определения чистоты и стерильности требуют от 7 до 14 дней. Дополнительное время может уйти на обучение персонала — на то, чтобы работники поняли все нюансы проведения анализа, делали его правильно. А перенос технологии — обычный технологический процесс, который может вестись в течение одной или двух смен, в среднем. То есть, как правило, один день. Это в том случае, если все параметры удовлетворяют. Если что-то не удовлетворяет, мы проводим повторный трансфер, с корректировками, внесенными исходя из результатов предыдущего.

— Часто ли предлагаемая технология отправляется на доработку?

— На практике такое бывает. Это совершенно нормальная ситуация. Есть сторона, которая сдает технологию, и есть сторона, которая ее принимает. Если у принимающей стороны остаются нерешенные вопросы и есть понимание, что нужно что-то скорректировать, возможно и повторение. А в некоторых случаях сразу же планируется 3–5 серий трансфера подряд.

— Если речь идет не о своей разработке, а о лицензионной, процесс строится как-то по-другому или нет?

— Нет, процесс устроен примерно так же. Единственное — что технология предоставляется готовой. Обязательно есть и аналитика. Первым делом эти методы ставятся в лаборатории контроля качества. Потом переходим к воспроизведению технологии по тем параметрам, которые уже определены. Дальше все по сходной схеме. Также идет большой отбор образцов. Обычно так проверяется 3–5 первых промышленных серий.

— Одна серия — это сколько?

— Это обычно зависит от объема разовой загрузки оборудования. Серией считается объем продукта, произведенного в однородных условиях.

Если у вас, предположим, 300 литров исходного раствора — это и будет серия. Если вы наливали по 5 миллилитров, то разделив 300 литров на 5 миллилитров, вы получите объем серии — 60 тыс. флаконов. Или, предположим, таблетки весят по 750 миллиграммов. Чтобы понять, сколько в серии может получиться таблеток, нужно разделить вес исходного гранулята, скажем, 200 килограммов, на 750 миллиграммов, чтобы получить объем серии таблеток — около 250 тыс. шт.

— Какие специалисты занимаются трансфером технологий?

— В этом процессе участвуют подразделения разработки, производства и контроля качества. При этом технологический процесс осуществляется персоналом подразделения производства, а анализ — работниками отдела контроля качества, и разработчики, безусловно, участвуют и присутствуют, отвечают на все вопросы и при необходимости корректируют действия.