Слово «субстанция» в переводе с латыни означает сущность, то, что лежит в основе. Активная фармацевтическая субстанция (АФС) – основной компонент лекарственного средства, с которым связаны его лечебные свойства. Фармпроизводство – двухуровневый процесс. На первом уровне производятся АФС, на втором уровне из них изготавливаются готовые лекарственные средства – таблетки, капсулы, инъекционные растворы, мази и т.д. Для обеспечения фармацевтической безопасности страны отечественная фармпромышленность должна производить и готовые лекарственные средства, и активные фармацевтические субстанции.
Возрождение
Для того чтобы понять ситуацию с отечественным производством АФС, необходимо совершить небольшой экскурс в историю. Фармацевтическая промышленность Советского Союза создавалась исходя из принципов разделения труда и кооперации как между союзными республиками, так и между СССР и социалистическими странами. Основные предприятия по выпуску фармацевтических субстанций были сосредоточены в РСФСР. Исследовательскую работу по синтезу новых лекарственных средств вели Институт органического синтеза АН Латвийской ССР, Институт тонкой органической химии АН Армянской ССР, Институт фармакохимии АН Грузинской ССР, Институт химии растительных веществ АН Узбекской ССР.
Крупные заводы по выпуску готовых лекарственных форм также находились в основном в союзных республиках («Белмедпрепараты», «Киевмедпрепарат»). При содействии Советского Союза были построены фармацевтические заводы в Болгарии, Вьетнаме, ГДР, Польше, Румынии, Чехословакии. Фармацевтические субстанции из СССР поставлялись в эти страны в обмен на готовую продукцию.
С распадом СССР налаженная система хозяйственных связей рухнула.
В мире также сложилось разделение труда по двум уровням фармпроизводства. Производство фармацевтических субстанций — важнейший, но с точки зрения бизнеса не самый прибыльный процесс. Основные мощности по производству АФС сосредоточились в двух странах с бурно развивающейся экономикой и дешевой рабочей силой — в Китае и Индии, тогда как производство готовых лекарственных средств — в странах Запада (хотя сложными технологиями фармсинтеза занимаются и крупные европейские фармконцерны).
Недостатки такой системы мир впервые ощутил в связи с пандемией
Из чего производятся фармацевтические субстанции
Федеральный закон №
Сырье для производства АФС может быть органического и неорганического происхождения. Существуют следующие методы производства фармацевтических субстанций: химический синтез, выделение АФС из источников растительного происхождения (например, так производят почти все витамины), выделение АФС из источников животного происхождения (например, антикоагулянт гепарин получают из легких крупного рогатого скота и кишечника свиней), биотехнологии. В качестве АФС могут быть также использованы размельченные или растертые в порошок лекарственные растения или экстракт из них. Самый распространенный метод — химический синтез, самый бурно развивающийся в настоящее время — биотехнологии. Биотехнологические субстанции производятся живыми организмами — продуцентами. Это могут быть колонии грибов, бактерий, дрожжей, у которых или методами генетической инженерии прописана в генетическом коде выработка нужного продукта, или этот результат достигается методом селекции. Так, например, производят активную фармацевтическую субстанцию адеметионин — гепатопротектор, обладающий антидепрессивным действием.
Процесс химического синтеза — создания более сложных молекул, используемых в качестве АФС, из более простых молекул — проходит в несколько этапов. Вещества, используемые на последнем этапе, называются интермедиатами. Их производят методом тонкого органического синтеза на предприятиях химической промышленности. Чтобы избежать зависимости от поставок интермедиатов
Как изготавливаются фармацевтические субстанции
На заводе «Биохимик» есть участок по производству фармацевтических субстанций из синтетического сырья и участок микробиологического синтеза.
На первом участке поставленное сырье растворяется, фильтруется от примесей и кристаллизуется путем охлаждения. После кристаллизации суспензия передается на фильтрующую центрифугу и отжимается. Отжатый порошок переносится в вакуумную биконусную сушку и высушивается при определенной температуре. Высушенный порошок передается вначале на измельчитель (гомогенизатор протирочного типа), а после измельчения — в смеситель для усреднения серии. Далее он фасуется, и получается готовая фармацевтическая субстанция. Почти на всех этапах с субстанцией никто не контактирует, только при выгрузке из центрифуги в вакуумную сушку происходит контакт человека с субстанцией, при этом обязательно соблюдаются методы защиты.
Процесс идет непрерывно. На одной линии в конкретный момент времени может производиться только одна субстанция. Производимый продукт не должен смешиваться с другим — во избежание контаминации (загрязнения).
В микробиологической лаборатории нарабатывается посевной материал. Он засеивается в стерильную питательную среду инокулятора, в котором растет до определенных параметров культивирования. После этого материал, который на данном этапе уже называется культуральной жидкостью, пересеивается в следующий инокулятор, где продолжает расти, потреблять кислород, увеличиваться количественно, пока не достигает определенных значений, по которым становится понятно, что она выросла. Затем культуральная жидкость перемещается в большой ферментер, в котором созданы оптимальные условия для роста микроорганизмов. В дальнейшем она по материальному трубопроводу поступает в проточную центрифугу, где под воздействием центробежной силы культуральная жидкость разделяется на жидкую и твердую фазы. Твердая фаза — это целевая фракция, биомасса дрожжей. Она поступает в заранее подготовленный экстракционный бойлер, где к ней добавляется ферментный препарат, размягчающий клеточную стенку дрожжей, чтобы в гомогенизаторе высокого давления с помощью механического воздействия было легче разрушить дрожжевые клетки. При разрушении содержимое клеток выходит в жидкую фазу. Жидкая фаза очищается от белка и низкомолекулярных примесей, на выходе образуется спиртовой осадок РНК. Он высушивается с помощью метода лиофильной сушки. Получается активная фармацевтическая субстанция — лиофилизат (имеющий порошковую форму). Лиофилизаты имеют длительный срок хранения и обладают хорошей растворимостью.
У разных АФС разное время производства: процесс может занимать и сутки, и неделю.
На заводе «Биохимик» готовится к вводу новый цех по производству активных фармацевтических субстанций, в котором будет производиться широкая линейка АФС различных терапевтических групп. Цех будет разделен на производственные линии, на каждой из которых будут вырабатываться субстанции одной терапевтической группы (антиретровирусные, антибиотики
В планах — дальнейшее развитие линейки доступных субстанций и полный переход на работу только с российскими поставщиками.
Полный цикл производства (выпуск готовых лекарственных средств, изготовленных из собственных АФС) не только удобно и выгодно для предприятия, но и является стратегически важным с точки зрения обеспечения лекарственной безопасности.
Переход на новый уровень
При производстве таблеток (самой знакомой потребителям формы лекарственных средств) к активной субстанции добавляются вспомогательные вещества. Наполнители нужны для того, чтобы придать таблетке определенную массу, когда активное вещество весит слишком мало.
Наполнители должны быть неактивными, то есть не должны оказывать влияние на высвобождение действующего вещества или процесс всасывания.
Другие вспомогательные вещества добавляются для обеспечения прочности таблеток (связывающие), для улучшения процесса производства (скользящие и смазывающие), для улучшения распадаемости в кишечнике или желудке (разрыхляющие), для обозначения терапевтической группы и улучшения внешнего вида (красители), для улучшения вкуса и запаха медикамента (корригенты, то есть вкусоароматические добавки). Но это происходит уже на следующей стадии — в процессе производства готовых лекарственных форм.